Den Namen trug bis ins 12. Jahrhundert das der heutigen Stadt Wertheim auf der rechten Mainseite gegenüberliegende, 779/795 erstmals genannte Dorf Kreuzwertheim, dem die Marktverleihung König Heinrichs II. von 1009 zugunsten des Bischof von Würzburg galt.
Die Grafen von Wertheim, seit Ende des 11. Jahrhunderts fassbar, nannten sich 1132 erstmals nach ihrer Anfang des 12. Jahrhunderts über der Taubermündung auf der linken Mainseite errichteten Höhenburg. Sie wurde in mehreren Bauperioden bis Anfang des 17. Jahrhunderts jeweils dem gewandelten künstlerischen Geschmack und den militärischen Erfordernissen entsprechend zu einer der größten Burganlagen Deutschlands ausgestaltet, wie die gewaltigen Ruinen – die Anlage wurde im 30-jährigen Krieg mehrfach beschossen – noch eindrucksvoll erkennen lassen.
Die Grafen errichteten seit etwa 1200 am mittleren Main und in der Taubergegend zwischen den Territorien von Mainz und Würzburg eine nicht unbedeutende selbstständige Herrschaft, die sie trotz zahlreicher Fehden (1233 1. Würzburger Fehde, 1433-36 2. Würzburger Fehde, 1463 in Külsheimer Fehde) kraftvoll behaupteten.
1325 erwarben sie Teile der Herrschaft Breuberg im Odenwald. Georg II. (1521-30) führte in seiner Grafschaft seit 1522 die Reformation durch. Mit seinem Sohn Michael III. starben 1556 die Wertheimer aus.
Graf Ludwig von Stolberg-Königstein-Rochefort, übernahm die Grafschaft und hinterließ sie 1574 seinen drei Schwiegersöhnen, die seinem Willen gemäß teils gemeinschaftlich, teils alternierend regierten, bis sich 1598 einer von ihnen, Graf Ludwig III. von Löwenstein, ein Urenkel Kurfürst Friedrichs von der Pfalz und der Klara Tot, der Alleinherrschaft bemächtigte.
Die 3. Würzburger Fehde 1598-1617 brachte der Grafschaft erhebliche territoriale Verluste. 1611 teilte sich das Haus Löwenstein-Wertheim in die Linien Virneburg und Rochefort. Da letztere bald nach 1610 katholisch wurde, standen die beiden Linien im 30-jährigen Krieg auf verschiedenen Seiten; je nach dem Kriegsglück der Parteien übte die eine die Alleinherrschaft aus, während die andere im Exil lebte.
1711 wurde die katholische, 1812 die evangelische Linie gefürstet. Diese nennt sich seit 1803 Löwenstein-Wertheim-Freudenberg, jene Löwenstein-Wertheim-Rosenberg. 1806 kam Wertheim zusammen mit dem links des Mains gelegenen Teil der Grafschaft an Baden; der rechtsmainische Teil fiel an das Fürstentum Aschaffenburg, 1810 an das Großherzogtum Frankfurt und 1814 an Bayern.
1810-32 war Wertheim Sitz des Direktoriums des Main-Tauber-Kreises, danach bis 1937 badische Amtsstadt.
Im 20. Jahrhundert wuchs Wertheim durch Eingemeindungen beträchtlich: 1913: Bestenheid; 1935: Eichel; 1939: Vockenrot; 1972: Bettingen, Dertingen, Dietenhan, Dörlesberg, Grünenwört, Kembach, Lindelbach, Mondfeld, Nassig, Sachsenhausen, Sonderriet, Urphar, Waldenhausen; 1975: Höhefeld, Reicholzheim.
Seit dem 01.01.1976 ist Wertheim Große Kreisstadt. Im Schutz der Burg, wie diese dem Hochstift Würzburg lehenbar, entwickelte sich in der 2. Hälfte des 12. Jahrhunderts eine Siedlung, die seit etwa 1200 als Stadt anzusprechen ist (1192 suburbium castri Wertheim, um 1200 oppidum, 1214 urbs, 1244 civitas).
Sie erhielt 1306 durch König Albrecht Frankfurter, 1333 durch Kaiser Ludwig den Bayern Gelnhäuser Stadtrecht. Seit etwa 1325 unbestrittenes Eigen der Grafen von Wertheim wurden Stadt und Burg mit dem Dorf Kreuzwertheim 1364 der Krone Böhmen zu Lehen aufgetragen.
Kirchlich gehörte die Burg bis 1357 zur Pfarrei Eichel, die Stadt zu Reicholzheim, der Urpfarrei des unteren Taubertals. Schon 1192 nahm Wertheim innerhalb der Mutterpfarrei eine Sonderstellung ein. De jure bildete es jedoch bis etwa 1390 mit Reicholzheim eine Pfarrei und wurde mit dieser 1378 dem Kloster Bronnbach inkorporiert. Sixtus IV. erhob die Stadtkirche Wertheim 1481 zur Kollegiatkirche, die Pfarrei zum Sitz eines Dekanats.
Wertheim besaß eine alte und bedeutende Judengemeinde; bereits 1234 ist ein Iosephus iudeus de Wertheim genannt. Die wohl noch von Graf Georg II. gegründete Lateinschule zählte zu den ältesten Gymnasien des Landes. Schon im 14. Jahrhundert erlebte Wertheim eine bis Ende des 16. Jahrhunderts anhaltende wirtschaftliche Blüte. Der Mainzoll zu Wertheim – 1183 erwähnt -, das Geleitrecht von Marktheidenfeld bis Bürgstadt auf dem Main und die 1349 genannte Wertheimer Münze bildeten bis ins 19. Jahrhundert eine bedeutende Einnahmequelle der Grafen von Wertheim und ihrer Erben, mittelbar auch der Stadt. Wirtschaftliche Hauptfaktoren Wertheims waren Weinbau und –handel.
Durch Anschluss an das mittelrheinische Tuchgebiet wurde die Stadt bis in das 16. Jahrhundert ein wichtiger Platz für Tuchproduktion und –handel. Die vorzüglich im 16. Jahrhundert entstandenen Bürgerfachwerkhäuser und Brunnen – hervorzuheben der 1574 errichtete Engelsbrunnen – haben der Altstadt den Charakter einer altfränkischen Stadt weitgehend bewahrt. Die evangelische Stiftkirche, die 1383-1419 auf den Grundmauern eines Baues von etwa 1200 gotisch erneuert wurde, birgt in ihrem Innern prunkvolle Grabmäler der Grafen von Wertheim, Stolberg, Isenburg, Manderscheid und Löwenstein-Wertheim.
Aus Wertheim stammen Johann Wittstadt, Verfasser des „Geistlichen Buchsbaums“ (geboren um 1500); J. M. Rüdiger, Begründer der Vossischen Zeitung (geboren 08.07.1652); Friedrich Eichhorn, preußischer Kultusminister (geboren 02.03.1779); Wilhelm Blos, 1. württembergische Staatspräsident (geboren 05.10.1849). 1526-30 wirkte als Superintendent in Wertheim Johann Eberlin aus Günzburg, bedeutender Humanist und evangelischer Prediger.