Weikersheim war wie Creglingen altes Reichsgut. Im 9. Jahrhundert erhielt Kloster Fulda hier Besitz und im 12. Jahrhundert durch Wipert von Wichartthesheim (= Weikersheim), Dienstmann des Bischofs von Würzburg, Kloster Comburg, das aber bereits 1244 seinen Besitz wieder an die Herren von Hohenlohe veräußerte.
Weikersheim ist neben Pfitzingen der Stammsitz der Herren von Hohenlohe, die als Herren von Wertheim seit 1153 in Urkunden vorkommen, seit 1178 und später ausschließlich den Namen ,Hohenlohe" nach Hohlach bei Uffenheim in Bayern führen. Sie teilten sich im 13. Jahrhundert in die Linien Hohenlohe, Weikersheim und Brauneck, von denen die beiden Linien Hohenlohe und Brauneck bereits 1412 beziehungsweise 1434 ausstarben.
Die heute noch blühenden verschiedenen Linien des Hauses Hohenlohe gehen alle auf den Weikersheimer Zweig zurück. Die letzte in Weikersheim residierende Familie erlosch 1756, ihr Besitz kam zunächst an die Linie Hohenlohe-Neuenstein-Öhringen, wurde von 1805-61 zwischen Hohenlohe-Langenburg und Hohenlohe-Kirchberg aufgeteilt und stand seit dem Aussterben der Kirchberger (1861) den Hohenlohe-Langenburg allein zu.
Weikersheim, bereits 1323 als Stadt bezeichnet, hatte im 14. und 15. Jahrhundert ein wechselhaftes Geschick.
Die Hohenlohe besaßen Weikersheim zunächst als Allod, seit 1345 als Lehen und Fulda, seit 1392 von Würzburg, verpfändeten aber wiederholt die Stadt: so in der 2. Hälfte des 14. Jahrhunderts an den Landgraf von Leuchtenberg und an dessen Ministerialen Nikolaus von Wendelstein, 1394 an das Bistum Würzburg, 1397 an Konrad von Weinsberg und sein Haus, bei dem es bis 1447 blieb, 1449-68 an die Herren von Rechberg.
Weikersheim war Sitz eines Centgerichts, dessen Ordnung 1542 durch die Grafen von Hohenlohe bestätigt wurde. 1585 fiel durch das Los in einer Landesteilung Weikersheim an Graf Wolfgang II. von Hohenlohe. Er ließ im Anschluss die mittelalterliche Wasserburg 1595-1603 ein Renaissanceschloss (Baumeister, Wolf Beringer aus Würzburg) errichten.
1610 erlaubte er der Stadt, sich von der Leibeigenschaft gegen eine Summe von 1400 Gulden loszukaufen. Als Mitglied der böhmischen Stände verfiel sein Sohn Graf Georg Friedrich nach der Schlacht am Weißen Berge (08.11.1620) der kaiserlichen Acht, konnte sich aber 1623 mit dem Kaiser aussöhnen; weil seit 1631 mit König Gustav Adolf von Schweden verbündet, wurde er 1634 abermals geächtet, seine Güter wurden sequestriert und 1637 dem Deutschorden geschenkt.
Der Westfälische Friede brachte den Erben Georg Friedrichs (+ 1645 in Langenburg) die volle Restitution.
Die Grafen Siegfried und Carl Ludwig gestalteten Weikersheim zu einer glanzvollen Barockresidenz aus. Das von P. Platz durch den Marstall (1679-84) erweiterte und von J. Börel von 1708 an ausgestaltete Schloss, der von D. Matthieu 1708 entworfene Park mit der von J. Lüttich gestalteten Orangerie (1719-23) und die Stadt bildeten eine repräsentative Einheit, verbunden durch die Arkadenbauten (1729).
Nach dem Tod Carl Ludwigs 1756 verlor Weikersheim seinen Residenzcharakter und sank zum Landstädtchen herab. Das Schloss ging 1967 mit seinen Sammlungen in Staatsbesitz über und wurde Zweigstelle des Landesmuseums.