Der Reichtum der Gemarkung Tauberbischofsheim an vorgeschichtlichen Funden aller Zeitstufen hat seine Ursache ebenso in geographischen Voraussetzungen wie in der Tatsache einer seit Jahrzehnten besonders aufmerksamen Durchforschung.
Die Tauber bildet hier die Grenze verschieden ausgestatteter Siedlungsräume.
Dem fruchtbaren und daher dicht besiedelten Ochsenfurter Gau östlich der Tauber steht die karge Muschelkalkplatte des Baulandes westlich der Tauber gegenüber.
So bildet das Taubertal eine Staulinie für alle von Osten nach Westen sich vollziehenden Bewegungsvorgänge. Mit dem in Tauberbischofsheim einmündenden Brehmbachtal öffnet sich einer der seltenen Durchgänge nach Westen, die einen alten Tauberübergang in Tauberbischofsheim hervorgerufen hat.
Siedlungsplätze der jungsteinzeitlichen Bandkeramik (3. Jahrhundert vor Christus) und der Urnenfelderkultur (Wende 2./1. Jahrhundert vor Christus) und ein bedeutendes Gräberfeld der Hallstattzeit (8./6. Jahrhundert vor Christus) repräsentieren im Fundbild ein mehr statisches Element, das seine Erklärung in der Lage am westlichen Rand des Ochsenfurter Gaues findet. Daneben treten aber sehr deutlich dynamische Züge hervor. Funde der Schnurkeramik und kaiserzeitliche Germanenfunde, darunter ein reiches Grab elbgermanisch-hermundurischer Art verdeutlichen zeitlich begrenzte Vorstöße aus Mitteldeutschland, die das Gebiet am Ende der jüngeren Steinzeit und zu Beginn unserer Zeitrechnung treffen.
Der heutige Ort ist vielleicht nach einer Namensänderung aus mindestens zwei merowingerzeitlichen Siedlungskernen erwachsen, deren Gräberfelder im Stadtgebiet nachweisbar sind.
Zwischen 720 und 730 schenkte Karl Martell die curtis Tauberbischofsheim, die der Sicherung des Übergangs über die Tauber diente, an den Missionsbischof Bonifatius. Dessen Verwandte Lioba errichtete um 735 in Biscofesheim ein Frauenkloster, das jedoch schon 838 beim Aufenthalt ihres Biographen Rudolf in Tauberbischofsheim nicht mehr bestand. Durch seinen ersten Erzbischof Bonifatius, dem die Stadt ihren ursprünglichen Namen Bischofsheim verdankt, ist das Erzstift Mainz in den Besitz dieser entlegenen Enklave innerhalb des Wüzburger Sprengels gelangt.
911 überließ Uta, die Gemahlin Königs Arnulfs, Mainz ihren Hof in Oberlahnstein im Tausch gegen die lebenslängliche Nutzung von dessen Hof in Tauberbischofsheim. Er fiel 978 an das Erzstift zurück.
Im 12. Jahrhundert wurde der ehemalige Königshof Tauberbischofsheim an die Staufer verpfändet, welche ihn befestigten und die Schenken von Schüpf, 1239 die Herren von Hohenlohe mit der Pfandschaft belehnten.
1165 urkundete Barbarossa, vom Reichstag in Würzburg kommend, in Tauberbischofsheim Kaiser Friedrich II. verzichtete 1237 zugunsten von Mainz auf Tauberbischofsheim, doch behielt der kaiserliche Vogt Baldemar Trutwin die Vogtei als Erblehen. Sein Nachkomme Hunfrid amtete in der 2. Hälfte des 13. Jahrhundert als Schultheiß in Tauberbischofsheim.
Die Burg (,Kurmainzer Schloss") wurde unter Erzbischof Werner von Eppstein (1259-82), dann zwischen 1350 und 1650 noch mehrmals um- und ausgebaut. Sie bildete das nordwestliche Kernstück der Stadtbefestigung. 1802 fiel sie an die Fürsten von Leiningen, 1849 an die Stadt Tauberbischofsheim, welche sie bis 1967 als Schule nutzte.
Seitdem beherbergt sie das Landschaftsmuseum Tauberbischofsheim. Auf die Staufer Anlage gehen einige Mauerzüge und drei Rundtürme zurück, auf die Zeit Werner von Eppsteins der Palas und der 28 m hohe Bergfried (,Türmersturm").
Zwischen 1278 und 1285 erhielt, Tauberbischofsheim Stadtrecht. Vom 14. Jahrhundert bis 1803 war es Kurmainzer Amtsstadt und zugleich Sitz des Centgerichts. Von Mainz wurde Tauberbischofsheim von 1354-1482 mehrmals verpfändet.
Infolge der Beteiligung der Bürgschaft am Bauernkrieg wurde der Kurmainzer Neunstädtebund, dem die Stadt seit 1346 angehörte, aufgelöst und alle Mitglieder durch eine ihre Selbstverwaltung einengende Ordnung bestraft.
Im Schmalkaldischen Krieg überfiel Markgraf Albrecht Alcibiades Tauberbischofsheim, 1631-34 war es von schwedischen, 1643 von hessisch-kasselischen Truppen besetzt. Im Spanischen Erbfolgekrieg, im 7-jährigen und im Bayerischen Erbfolgekrieg wurde die verkehrsgünstig gelegene Stadt durch häufige Truppendurchmärsche in Mitleidenschaft gezogen. Nach Vorhutgefechten bei Hundheim nordwestlich Külsheim und bei Walldürn am 23.07.1866 erkämpfte sich am 24.07 in den Gefechten bei Tauberbischofsheim und bei Hochhausen und Werbach die preußische Mainarmee gegen das VIII. Armeekorps der Bundestruppen den Übergang über die Tauber. Nach weiteren Niederlagen am 25.07 bei Helmstadt und Gerlachsheim und am 26.07 bei Roßbrunn und Üttingen baten die süddeutschen Staaten um Waffenruhe; am 23.08 wurde zu Prag der Friede geschlossen.
Die Errichtung der ersten Martinskirche im 8. Jahrhundert wird Bonifatius zugeschrieben; von einer zweiten um 800 aus Stein erbauten ist das Martinsrelief an der Sakristeitüre der jetzigen Stadtkirche, der vierten an derselben Stelle errichteten Kirche (1910-14), noch erhalten.
1629 gründeten Franziskaner in Tauberbischofsheim eine Niederlassung, die 1636 einen Teil des Spitalhofs und der Elisabethkapelle, die sie irrtümlich für das alte Liobakloster hielten, bezogen. Die örtliche Liobatradition geht auf Anfang Bürvenich, 1629-37 Präses der Franziskaner in Tauberbischofsheim zurück.
Die noch erhaltene Frankiskanerkirche ist 1656 erbaut und 1720/21 erweitert worden.
Das Landschaftsmuseum Tauberbischofsheim verwahrt das karolingisch ,Tauberbischofsheimer Kapitell", das als Beitrag des Priorats Holzkirchen zum Bau der 819 geweihten Ratgar-Basilika in Fulda anzusehen ist.
Nach Tauberbischofsheim eingemeindet wurden 1971 Hochhausen und Impfingen, 1972 Dienstadt und 1975 Distelhausen, Dittigheim und Dittwar.